胰臟神經內分泌腫瘤(Pancreas Neuroendocrine Neoplasm)

胰臟神經內分泌腫瘤（Pancreatic Neuroendocrine Tumors (PNETs)）：

為罕見的胰臟腫瘤，佔胰臟腫瘤的2～4%，其發生率約為十萬分之1～2.2，但根據屍體解剖的研究報告，其發生率可高達0.8～10%，這反映出有很大部分的胰臟神經內分泌腫瘤不會引起症狀而且生長十分緩慢。大多發生於50～70歲的年齡，有些神經內分泌腫瘤伴隨於一些遺傳的疾病，如：第一型多發性內分泌腫瘤（multiple endocrine neoplasia (MEN ) type 1）、von Hipple-Lindau disease、神經纖維瘤（neurofibromatosis）、結節性硬化（tuberous sclerosis）、等，則發生年齡會較早。台灣目前每年約有100位新確診的病例。

知名的美國蘋果電腦創辦人賈伯斯（Steve Jobs）先生於2003年被診斷出罹患胰臟腫瘤(胰臟神經內分泌腫瘤)，在2004年接受胰十二指腸切除術手術（Whipple's operation)，並因胰臟神經內分泌腫瘤併肝臟轉移於2009年接受肝臟移植手術，於2011年10月不幸病逝，引起了大眾對於胰臟神經內分泌腫瘤的關切。

分類：

• 功能性的分類：

  1. 功能性的腫瘤（functional）:會造成荷爾蒙症候群——如：類癌症候群（carcinoid syndrome）、Zolllinger-Ellison症候群、胰島素、昇糖激素、體抑素、等

  2. 非功能性的腫瘤（nonfunctional）:也會分泌胜肽，但不會引起荷爾蒙導致的症狀，如：胰臟多胜肽分泌瘤（PPoma）、等。非功能性的腫瘤臨床上常發現得較晚，診斷時腫瘤較大、造成阻塞或～30%已發生遠處轉移。

• 胰臟神經內分泌腫瘤的組織病理分類【WHO, 2010 &ENETS(European Neuroendocrine Tumor Society)】：此分類不僅和疾病預後息息相關，更在治療策略選擇上提供重要的參考。

常見的胰臟功能性神經內分泌腫瘤：

胰臟內分泌腫瘤，又稱胰島細胞腫瘤，屬於罕見的胰臟腫瘤，在具功能性的胰臟內分泌腫瘤中，以胰島素瘤最常見，體抑素瘤最罕見。 病人的產生的症狀常和腫瘤所釋放出的荷爾蒙有關。

診斷：

1. 血液或尿液檢驗：依據不同的症狀表現，可檢測特定的荷爾蒙

   • Chromogranin A (CgA)（嗜鉻粒蛋白A）

   • 尿液5-hydroindoleacetic acid (5-HIAA，5-羥基吲哚乙酸）

   • Neuron-specific enolase (NSE, gamma-gamma dimer，神經元特異性烯醇化酶 )

   • Synaptophysin (P38, 突觸素）

   • Gastrin、Insulin、Pro-Insulin、Glucagon、等。

2. 影像學檢查：如：超音波檢查、胃腸內視鏡（包含內視鏡超音波）檢查、電腦斷層掃描、磁振造影檢查、核子醫學造影檢查、正子斷層掃描、血管攝影檢查、等。

分期：胰臟神經內分泌腫瘤的分期（AJCC, 2017第8版）

依據美國癌症聯合委員會（AJCC）2017年第8版的胰臟癌分期：

T:腫瘤的大小和侵犯程度

• T1：癌腫瘤局限於胰臟內，＜2公分。

• T2： 癌腫瘤局限於胰臟內，2~4公分。

• T3： 癌腫瘤局限於胰臟內，＞4公分;或癌腫瘤侵犯至十二指腸或膽管

• T4：癌腫瘤侵犯到臨近器官（胃、脾、大腸、腎上腺）或大血管壁（腹腔動脈幹或上腸繫膜動脈）

N:局部淋巴結的轉移情況

• N0：無局部淋巴結轉移

• N1：轉移至局部淋巴結

M:遠端器官的轉移情況

• M0:無遠端器官轉移

• M1：有遠端器官轉移
  • M1a：僅有肝臟轉移
  • M1b:轉移至肝臟以外的器官（如：肺、卵巢、非區域性的淋巴結、腹膜、骨頭）
  • M1c:轉移至肝臟和肝臟以外的器官

   

治療：胰臟神經內分泌腫瘤應由專科醫療團隊共同來治療，治療的主要目標在於治癒疾病和緩解症候。

• 手術治療：手術為治療胰臟神經內分泌腫瘤最重要的局部控制手段，並藉此確定腫瘤形態及病理診斷，並可作為隨後輔助治療之依據，目前尚無其它治療方式可以取代。

• 非手術治療：

  • 體抑素類似物（Somatostatin Analogues，如：Octreotide LAR）：約90%的胰臟神經內分泌腫瘤會表現體抑素的接受體，體抑素類似物藥物與接受體接合，因而抑制腫瘤細胞製造荷爾蒙，來控制緩解病人的症狀、抑制腫瘤的生長。用於胰臟神經內分泌腫瘤的健保藥物給付規定如下：

    • Octreotide長效型注射劑 (如Sandostatin LAR Microspheres for Injection)：（102/1/1）
      1.治療患有功能性症狀之胃、腸、胰內分泌腫瘤的患者。
      2.需個案事前報准後使用，每次注射以20 mg為原則，每次注射需間隔四週。
      3.若因病情需要超過使用量，應於病歷詳細紀錄以備查核。

  • 化學藥物治療：一般用於手術前的前置式輔助性化學治療、或不適合手術或體抑素類似物治療的患者。常用的化學治療藥物，如：Streptozocin ± Dororubicin或5-Fluorouracil、Capecitabine、Cisplatin、Etoposide、Temozolomide（如：Temodal，但目前仍尚未納入健保給付）。

  • 干擾素（IFN-alpha）：常單度使用或合併體抑素類似物藥物來治療。

  • 胜肽接受體標靶放射治療（Peptide receptor targeted radiotherapy）：在治療前會先進行體抑素的核醫掃描（somatostatin receptor scintigraphy or In-111 octreotide scan）檢查來確認是否有體抑素接受體陽性的腫瘤。治療時，利用體抑素類似物藥物搭載放射線活性分子的複合體，當與腫瘤細胞表面的體抑素接受體接合時，對腫瘤直接進行放射線治療。常用的放射線活性物質有Y-90（β射線）、In-111（γ射線）、Lu-177（β和α射線）、等。

  • 標靶藥物治療：如：Sunitinib、Everolimus、Bevacizumab、等藥物，經臨床試驗證實對於分化較好的胰臟神經內分泌腫瘤可延緩其疾病的惡化，目前獲得美國FDA認證和台灣健保給付的標靶藥物有Sunitinib和Everolimus，用於胰臟神經內分泌腫瘤的健保藥物給付規定如下：

    1. Sunitinib (Sutent)：進展性，無法切除或轉移性分化良好之胰臟神經內分泌腫瘤的成人病患，須同時符合下列條件：(101/5/1）
       (1)符合WHO 2010分類方式之G1 or G2胰臟神經內分泌瘤。
       (2)於一年內影像檢查證實有明顯惡化者。
       (3)不可合併使用化學治療或相關標靶藥物。（102/1/1）
       (4)經事前專案審查核准後使用，且需每3個月評估一次。

    2. Everolimus (Afinitor)：使用於胰臟神經內分泌腫瘤成人病患，需同時符合下列條件：（102/1/1）
       (1)無法切除或轉移的成人胰臟內分泌腫瘤，其分化程度為良好或中度，或WHO 2010年分類為G1、G2者。
       (2)為進展性腫瘤，即過去12個月影像檢查為持續惡化者（RECIST定義為疾病惡化者）。
       (3)不可合併使用化學藥物或其他標靶藥物。
       (4)除因病人使用本品後，發生嚴重不良反應或耐受不良之情形外，本品與sunitinib不得轉換使用。
       (5)需經事前審查核准後使用，每次申請之療程以3個月為限，送審時需檢送影像資料，每3個月評估一次。

  • 對轉移病灶局限於肝臟者，治療的選擇方式類似肝癌的治療，如：部分肝臟切除手術、射頻熱燒灼術（RFA）、肝動脈化學藥物栓塞治療（TACE）、釔90(Yttrium-90)體內放射線治療、肝臟移植、等。

預後：

大部分和腫瘤是否能以外科手術切除與腫瘤的惡性度有關。平均5年存活率在50～70%，比胰臟外分泌腫瘤佳。